ALDOLASI COME SENSORE DEL GLUCOSIO INTRACELLULARE

Sempre più spesso si scoprono ruoli interessanti di metaboliti intermedi nelle vesti di molecole di segnalazione. I sensori per questi segnali sono spesso gli enzimi stessi che legano questi metaboliti, provvedendo ad un robusto meccanismo di adattamento metabolico in relazione al cambiamento dell’ambiente cellulare.
L’enzima glicolitico aldolasi è una di queste proteine, il suo ruolo è quello di catalizzare la scissione del fruttosio 1-6 bisfosfato (FBP) in diidrossiacetone-fosfato e gliceraldeide 3-fosfato nella via glicolitica, la reazione inversa in quella gluconeogenica.

CON QUALE PROTEINA INTERAGISCE L’ALDOLASI?
Nel 2001, il gruppo di Stephen Gluck ha riportato che l’aldolasi ha la capacità di interagire con la pompa protonica V ATP-dipendete (V-ATPasi). Lo stesso gruppo ha poi identificato il sito richiesto dall’aldolasi per legare la V-ATPasi.
È interessante notare che l’enzima che presenta mutagenizzato questo sito possiede comunque la sua normale attività catalitica nei processi di glicolisi e gluconeogenesi, ma fallisce nel mantenere integra l’interazione con la V-ATPasi.
In ancora un altro studio, il gruppo di Gluck ha dimostrato che l’interazione tra l’aldolasi e la V-ATPasi diminuisce quando le cellule sono fatte crescere in scarsità di glucosio, arrivando alla conclusione che l’aldolasi è un sensore del glucosio ed in qualche modo regola una via di segnalazione mediante l’interazione con la V-ATPasi.

CHI SONO GLI ATTORI DI QUESTA REGOLAZIONE?
Il meccanismo esatto per il ruolo dell’aldolasi come sensore del glucosio è rimasto sconosciuto fino a quando non si è compreso che la mancanza di glucosio induce l’attivazione del fattore AMPK e l’inibizione di mTORC1, due sensori chiave del metabolismo cellulare, dipendenti dalla V-ATPasi.
AMPK viene stimolato in condizione di alta concentrazione di AMP (quindi scarso ATP) e stimola processi catabolici; mTORC1, al contrario, è stimolato da buone condizione nutritive e da segnali di crescita cellulare: attiva processi biosintetici e mitotici. La V-ATPasi oltre ad avere un ruolo importante nell’acidificare vescicole, come quelle lisosomali, è determinante per il reclutamento del fattore LKB1, una chinasi che attiva AMPK.

CHE RUOLO SVOLGE L’ALDOLASI IN QUESTO PATHWAY?
Quando il glucosio è presente l’aldolasi lega FBP e in questa conformazione sostiene l’attività della V-ATPasi prevenendo l’inibizione di mTORC1; in assenza di glucosio, FBP non è accoppiato all’aldolasi: questo genera un cambio conformazionale della proteina che inibisce l’attività della V-ATPasi, portando anche all’attivazione di AMPK previa del reclutamento della chinasi LKB1 prima nominata; l’attivazione di AMPK determina la concomitante inattivazione di mTORC1. Più precisamente, quando l’aldolasi non lega FBP si dissocia dalla V-ATPasi e quest’ultima viene legata da una proteina canale del reticolo endoplasmatico, TRPV.
Il ruolo non convenzionale dell’aldolasi rende questa un sensore fondamentale per la disponibilità di glucosio, controllando due sensori principali della nutrizione, AMPK e mTORC1.

Fonte: Lin, SC. Aldolase deployed for surveilling glucose. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 714 (2020). https://doi.org/10.1038/s41580-020-00305-x